Como gerir os efeitos adversos mais comuns dos inibidores da acetilcolinesterase no tratamento da doença de Alzheimer?

A doença de Alzheimer (DA) é uma patologia neurodegenerativa progressiva, caracterizada por deterioração cognitiva e funcional, com impacto significativo na qualidade de vida.^1,2 A disfunção colinérgica cortical, decorrente da redução da atividade da colina acetiltransferase e da síntese de acetilcolina, constitui um dos principais mecanismos fisiopatológicos.^2-4

Os IACE - donepezilo, rivastigmina e galantamina^1-7 – atuam através da inibição da colinesterase na fenda sináptica, potenciando a transmissão colinérgica.^1,2,4,5 São recomendados como primeira linha terapêutica em fases ligeiras a moderadas da DA, proporcionando benefícios sintomáticos modestos.^1,4-6

Estes fármacos são habitualmente bem tolerados. Contudo, podem estar associados a alguns efeitos adversos, comuns a toda a classe, geralmente transitórios, dependentes da dose^1,3,5 e da forma farmacêutica, que podem impactar a sua tolerabilidade e, consequentemente, a adesão ao tratamento.^1,5

Os efeitos adversos dos fármacos podem passar despercebidos nestes doentes, devido à diminuição da capacidade de comunicação e da memória, bem como à sua dificuldade em colaborar durante o exame clínico.^1,2 A observação do cuidador é, por isso, fundamental para a deteção precoce,⁶ sobretudo quando os efeitos adversos se assemelham aos próprios sintomas da doença.^1,2

Os efeitos adversos GI são os mais frequentemente reportados, destacando-se as náuseas, vómitos, diarreia, anorexia e perda de peso.^1-3,5,6 Decorrem da estimulação colinérgica excessiva ao nível do trato GI, que promove o aumento da secreção gástrica e da motilidade intestinal.^2,3 São habitualmente efeitos autolimitados, que tendem a melhorar com o tempo ou mediante a redução da dose.^1,3,5

Tanto a galantamina como a rivastigmina oral devem ser administradas juntamente com as refeições, de forma a reduzir a incidência de efeitos adversos GI.^1,5,6 No caso da rivastigmina, a administração mais frequente de doses menores ou a substituição pelos adesivos transdérmicos pode contribuir para uma melhor tolerabilidade.^5,6 Estes devem ser aplicados diariamente, em locais diferentes, para evitar irritação cutânea.^1-3,5

O donepezilo parece estar menos associado a queixas GI do que a galantamina ou a rivastigmina, pelo que pode representar uma opção adequada em doentes que não tolerem os outros fármacos desta classe.⁵ Caso ocorram náuseas diurnas, a sua administração pode ser alterada para a noite; todavia, é necessário ter especial atenção à possibilidade de ocorrência de perturbações do sono (ver infra).⁵

Recomenda-se a monitorização de hemorragias gastrointestinais, ativas ou ocultas, sobretudo em doentes de maior risco, como aqueles com historial de úlcera péptica,² ou sob terapêutica concomitante com anti-inflamatórios não esteroides.³

Os IACE aumentam a atividade vagotónica,^3,5 podendo causar efeitos adversos cardiovasculares como bradicardia e bloqueios de condução,^1-3,5 pelo que os utentes deverão ser avaliados quanto à presença de antecedentes e monitorizados através de exame físico e eletrocardiograma.^1,5

O seu uso requer precaução em indivíduos com bradicardia de base ou com doença conhecida do sistema de condução cardíaca, bem como em administração concomitante com outros medicamentos que provoquem bradicardia ou alterem a condução nodal auriculoventricular,^1-3 tais como os bloqueadores beta,^1,3,5 os bloqueadores dos canais de cálcio^3,5 e a lacosamida.⁵

A terapêutica colinérgica deve ser descontinuada nos utentes que desenvolvam bradicardia sintomática e/ou hipotensão, e para a qual não seja identificável outra causa tratável (por exemplo, terapêutica anti-hipertensiva concomitante).⁵

Em doses elevadas, os IACE podem agravar sintomas psiquiátricos como alucinações, ansiedade e confusão.³ Estes aparentam ser mais frequentes com o donepezilo do que com a galantamina ou a rivastigmina.^3,5

Os sonhos vívidos, particularmente com donepezilo administrado à noite, relacionam-se com alterações do sono REM (rapid eye movement).³ Neste caso, poderá ser útil a administração de manhã¹ ou a substituição por outro fármaco.⁵ A insónia tende também a ocorrer mais frequentemente com o donepezilo,² sendo menos comum com a rivastigmina.¹

A gestão adequada dos efeitos adversos dos IACE é fundamental para otimizar a adesão à terapêutica e maximizar os benefícios cognitivos.

As principais estratégias incluem:

• Iniciar a terapêutica com doses baixas e realizar uma titulação gradual, adaptando o ritmo de aumento consoante a tolerância individual;^1-3,5 poderá ser necessário um período de titulação até 12 semanas para permitir o desenvolvimento de tolerância e reduzir a incidência destes eventos;⁶
  
• Avaliação da resposta clínica três e seis meses após o início do tratamento, sendo recomendável um contacto precoce, cerca de duas semanas após o início, para identificar possíveis reações adversas e ajustar a dose, se necessário;^5,6
  
• Administrar as formulações orais com alimentos;^1,5,6
  
• A administração de um antiemético de curta duração, como a domperidona, pode ser equacionada durante a fase de titulação.^2,6 Deve evitar-se antieméticos com propriedades anticolinérgicas, como o dimenidrinato, pois podem agravar o défice cognitivo ou induzir delírio;⁶
  
• A utilização da formulação transdérmica de rivastigmina poderá constituir uma alternativa viável em doentes com intolerância gastrointestinal;^3,6
  
• Alteração da classe farmacológica. A memantina, um antagonista dos recetores N-metil-D-aspartato, possui um mecanismo de ação distinto dos agentes colinérgicos, o que lhe confere um efeito neuroprotetor e um perfil de segurança favorável, sem efeitos adversos significativos.^1,4-6 A memantina é uma opção terapêutica em indivíduos com formas moderadas a graves de DA, ou que apresentem intolerância ou contraindicação aos IACE.^1,5-7

1. Recomendaciones para el uso racional del medicamento en el tratamiento farmacológico de las demencias. Enfermedad de Alzheimer y otras demencias. Servicio Andaluz de Salud; 2022. [acedido a 29-10-25]. Disponível em: https://www.sspa.juntadeandalucia.es/servicioandaluzdesalud/sites/default/files/sincfiles/wsas-media-mediafile_sasdocumento/2022/Demencias_Definitivo_25-03-2022.pdf

2. Punto farmacológico nº183: Enfermedad de Alzheimer: avances en su abordaje. Consejo General de Colegios Farmacéuticos, septiembre 2024. [acedido a 29-10-25]. Disponível em: https://www.farmaceuticos.com/wp-content/uploads/2024/09/PF-183-Enfermedad-de-Alzheimer.pdf

3. Ruangritchankul S, Chantharit P, Srisuma S, Gray LC. Adverse Drug Reactions of Acetylcholinesterase Inhibitors in Older People Living with Dementia: A Comprehensive Literature Review. Ther Clin Risk Manag. 2021 Sep 4;17:927-949. doi: 10.2147/TCRM.S323387.

4. Press D, Buss S. Treatment of Alzheimer disease. UpToDate©, topic last updated: Jan 14, 2025.

5. Press D, Buss S. Cholinesterase inhibitors in the treatment of dementia. UpToDate©, topic last updated: Jun 18, 2025.

6. Cognitive Impairment – Recognition, Diagnosis and Management in Primary Care: Appendix E. BCGuidelines.ca (2014, Revised 2016). [acedido a 29-10-25]. Disponível em: https://www2.gov.bc.ca/assets/gov/health/practitioner-pro/bc-guidelines/cogimp-appendix-e.pdf?

7. Dementia: Assessment, management and support for people living with dementia and their carers. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2018 Jun. [acedido a 29-10-25]. Disponível em: https://www.nice.org.uk/guidance/ng97/resources/dementia-assessment-management-and-support-for-people-living-with-dementia-and-their-carers-pdf-1837760199109