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Quais os riscos associados à exposição paterna ao valproato antes da conceção?
- Breves Questões Terapêuticas
 - O potencial teratogénico do valproato é amplamente reconhecido. - A exposição paterna ao valproato nos três meses anteriores à conceção pode aumentar o risco de perturbações do neurodesenvolvimento nas crianças. - As autoridades de saúde implementaram medidas de mitigação do risco do seu uso em homens.  |
O valproato e o ácido valproico (em diante designados somente por valproato) são fármacos anticonvulsivantes utilizados no tratamento de diversos tipos de doenças e síndromes convulsivas e no tratamento da doença bipolar.1,2 Em alguns países, incluindo Portugal,2 o valproato está igualmente aprovado para a profilaxia da enxaqueca.1
É amplamente reconhecido que o valproato apresenta potencial teratogénico e pode induzir malformações congénitas, bem como perturbações do neurodesenvolvimento, em crianças expostas in utero.3 Por este motivo, recomenda-se que as mulheres evitem a sua utilização durante o período pré-concecional e gestacional.3 (consultar BQT: Quais os riscos associados ao uso de valproato durante a gravidez?)
Adicionalmente, evidências recentes indiciam um aumento do risco de perturbações do neurodesenvolvimento em crianças concebidas por homens sob terapêutica com valproato nos três meses anteriores à conceção.1,2,4,5 Como consequência, em 2024, o Comité de Avaliação do Risco em Farmacovigilância (PRAC) da Agência Europeia do Medicamento (EMA) emitiu medidas de precaução para doentes do sexo masculino tratados com medicamentos contendo valproato.1,4 Paralelamente, em Portugal, o Infarmed elaborou documentação de suporte específica, incluindo uma circular informativa2 e um guia para o doente do sexo masculino5 com o objetivo de reforçar a implementação destas medidas e apoiar a tomada de decisão informada.2,5
A conclusão do PRAC baseou-se na análise de dados de um estudo observacional retrospetivo conduzido pelos titulares de autorização de introdução no mercado de medicamentos contendo valproato, realizado no seguimento de uma revisão prévia relativa à utilização do valproato durante a gravidez.1,2 Este estudo utilizou bases de dados nacionais da Dinamarca, Noruega e Suécia, centrando-se nos desfechos do nascimento de crianças concebidas por homens tratados com valproato, lamotrigina ou levetiracetam no período de conceção.1-4 Os resultados preliminares sugeriram um possível aumento do risco de perturbações do neurodesenvolvimento em crianças cujos pais foram tratados com valproato, por comparação com crianças cujos progenitores utilizaram os outros antiepiléticos em monoterapia nos três meses antecedentes à conceção.1,3,4 Na sua avaliação, o Comité considerou também dados de múltiplas fontes, incluindo estudos pré-clínicos, literatura científica e contributos de doentes e especialistas clínicos.1,2
Os resultados indicam que a exposição paterna ao valproato nos três meses anteriores à conceção poderá estar associada a um risco aumentado de perturbações do neurodesenvolvimento, incluindo transtornos do espetro do autismo, défice intelectual, perturbações da comunicação, perturbações de défice de atenção/hiperatividade e distúrbios do movimento.1 Aproximadamente cinco em cada 100 crianças concebidas por homens tratados com valproato apresentaram algum tipo de perturbação do neurodesenvolvimento, versus cerca de três em cada 100 crianças cujos pais utilizaram lamotrigina ou levetiracetam.1,2,4,5 O estudo não avaliou o risco em crianças concebidas por homens que cessaram o tratamento com valproato mais de três meses antes da conceção.1
Contudo, tendo em conta as várias limitações do estudo,5 nomeadamente no que respeita à heterogeneidade dos grupos e aos tempos de seguimento, não foi possível determinar com certeza se o aumento observado nas perturbações do neurodesenvolvimento se deveu à utilização do valproato, nem identificar com precisão os tipos específicos de perturbações.1-4 Apesar destas limitações, o PRAC considerou justificada a implementação de medidas de precaução para informar os doentes e profissionais de saúde. 2,4 Estas incluem:
- O tratamento em doentes do sexo masculino deve ser iniciado e supervisionado por um especialista no tratamento da epilepsia, perturbação bipolar ou enxaqueca;1-4
- Informar o doente acerca dos potenciais riscos associados ao tratamento e discutir a necessidade de, tanto ele como a parceira, utilizarem métodos contracetivos eficazes durante o período de tratamento e até, pelo menos, três meses após a sua cessação;1-4
- Aconselhar o doente a não doar esperma durante o tratamento e até, pelo menos, três meses após a sua interrupção;1-4
- Reforçar a necessidade de acompanhamento clínico regular; 1-4
- Avaliar e discutir alternativas terapêuticas adequadas – esta orientação reveste-se de especial importância caso o doente esteja a planear uma gravidez;1-4
- Entregar o guia ao doente — documento que reúne informações sobre os riscos do valproato, medidas de segurança, planeamento familiar e apoio à tomada de decisão informada.1-4 A entrega deve ser feita pelo farmacêutico;3
- O utente deverá ser orientado a não suspender o tratamento sem avaliação médica prévia, uma vez que a interrupção abrupta pode agravar a condição clínica;1-4
- Manutenção em vigor das recomendações anteriores para evitar a exposição a medicamentos contendo valproato em mulheres durante a gravidez.1-3
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Precautionary measures to address potential risk of neurodevelopmental disorders in children born to men treated with valproate medicines. European Medicines Agency. 26 January 2024. [acedido a 14-11-25]. Disponível em:
2. Medicamentos contendo valproato: medidas para evitar a exposição paterna antes da conceção. Circular Informativa Infarmed N.º 006/CD/550.20.001. Data: 19/01/2024. [acedido a 14-11-25]. Disponível em:
3. Valproate guide for healthcare profissionals who manage girls and women of childbearing potential and male patients treated with valproate. European Medicines Agency. [acedido a 14-11-25]. Disponível em:
4. Recomendaciones sobre el uso de valproato en varones para evitar el posible riesgo de trastornos del neurodesarrollo en sus hijos tras la exposición paterna. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, Ministerio de Sanidad. Fecha de publicación: 15 de enero de 2024. [acedido a 14-11-25]. Disponível em:
5. Guia para o doente do sexo masculino a tomar valproato. Infarmed. Versão 1 – Julho 2024. [acedido a 14-11-25]. Disponível em: