Os ACO são uma classe terapêutica que se encontra indicada numa ampla variedade de condições clínicas^1,2 desde a prevenção do acidente vascular isquémico e doenças tromboembólicas, ao tratamento da trombose venosa profunda e embolia pulmonar.¹

A varfarina, o antagonista da vitamina K (AVK) mais utilizado, atua através da inibição da epóxido redutase da vitamina K, essencial para a sua ativação, o que reduz a síntese de diversas proteínas dependentes desta vitamina,^1-3 como os fatores de coagulação II, VII, IX e X, bem como das proteínas C e S.³ Devido à sua estreita margem terapêutica, variabilidade de resposta interindividual e risco conhecido de interações com alimentos, suplementos, produtos à base de plantas e outros medicamentos,⁴ é necessária uma monitorização regular dos valores da Razão Normalizada Internacional, também denominado de INR (International Normalized Ratio) e eventuais ajustes de dose para o seu uso seguro e eficaz.^1,3

Por sua vez, os anticoagulantes orais diretos (DOAC), ao bloquearem seletivamente fatores-chave na cascata da coagulação, apresentam um efeito anticoagulante mais previsível e estável,^1,2,4-6 sem necessidade de uma monitorização laboratorial rotineira,^1,2,5,6 demonstrando ser, em diversas condições clínicas, uma alternativa conveniente e segura aos AVK.^2,5,6

Apesar de não se encontrarem atualmente disponíveis evidências científicas concretas sobre o risco inerente da sua toma em conjunto com alimentos e produtos à base de plantas,^1-3,6 é importante salientar que os níveis plasmáticos dos DOAC podem ser afetados pela coadministração de substâncias que interfiram com o transportador de efluxo glicoproteína P (gp-P) e/ou o citocromo P450 (CYP450) e as suas isoformas,^1,2,6 pelo que possíveis variações farmacocinéticas secundárias a interações com estes produtos não deverão ser desvalorizadas.^1,4-6

As interações que afetam os ACO, quer sejam farmacocinéticas ou farmacodinâmicas, podem colocar em risco a segurança do doente, ao intensificar o seu efeito anticoagulante, aumentando o risco de hemorragias, ou diminuindo a eficácia do tratamento.^2,3 Há ainda que ter presente que certos alimentos e produtos à base de plantas podem ter o potencial de afetar a atividade plaquetária.³

Devido ao seu metabolismo complexo em múltiplas etapas, a grande maioria das interações com a varfarina é mediada pelas isoenzimas CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4.^1,2 Os inibidores e indutores destas enzimas afetam a atividade farmacológica da varfarina e, consequentemente, os valores do INR.¹ São assim descritas algumas interações entre alimentos e produtos à base de plantas e varfarina (lista não exaustiva):

Toranja. Os componentes da toranja e do sumo, principalmente as furanocumarinas, inibem a atividade do CYP3A4.^1-3 Contudo, foram apenas reportados escassos casos de elevação do INR e/ou aparecimento de pequenos hematomas.¹

Arando vermelho. Relatos de caso documentaram o aumento do INR e da incidência de hemorragia devido à ingestão de sumo de arando vermelho por utentes a tomar varfarina.^1,3 Alguns estudos in vitro, em animais e pequenos estudos clínicos sugerem que o sumo de arando vermelho altera a atividade do CYP2C9 e do CYP3A4.^1,3

Soja. Os extratos de soja mostraram inibir, in vitro, o CYP3A4 e o CYP2C9. Adicionalmente, possuem quantidades significativas de vitamina K na sua composição, o que pode também comprometer a atividade anticoagulante da varfarina.¹


Camomila (Matricaria chamomilla). Estudos in vitro demonstraram inibição do CYP1A2 e, em menor extensão, do CYP3A4 e do CYP2C9, podendo conduzir, potencialmente, a um aumento do risco hemorrágico.¹

Erva de São João/Hipericão (Hypericum perforatum). Possui atividade indutora do CYP1A2, CYP2C9 e do CYP3A4, resultando num aumento da depuração e redução da concentração plasmática de varfarina.^1,3 O seu uso a longo prazo pode resultar numa redução clinicamente significativa dos efeitos farmacológicos da varfarina, pelo que deverá ser evitada.^1,3


Ginkgo biloba. Estudos in vitro demostraram potente atividade inibidora do CYP2C9.¹ Os ginkgolídeos - principais componentes químicos do Ginkgo biloba, têm propriedades antiplaquetárias.^1,3 Deste modo, o seu uso concomitante com varfarina, pode resultar num maior efeito anticoagulante e, consequentemente, um risco aumentado para hemorragias.¹

Ginseng. Os maiores componentes ativos do ginseng – ginsenósidos, inibem o CYP1A2,¹ a agregação plaquetária e a formação do tromboxano.^1,3 Alguns estudos sugerem que o ginseng poderá aumentar ligeiramente o efeito anticoagulante da varfarina.¹

No que concerne aos DOAC, estes podem atuar como inibidores diretos da trombina, como o dabigatrano etexilato, ou como inibidores diretos do fator Xa, como o rivaroxabano, o apixabano e o edoxabano.^5,6

Em relação ao dabigatrano, este não é metabolizado pelas enzimas do CYP450, pelo que o seu potencial para interações clinicamente relevantes com produtos metabolizados pelo CYP450 é reduzido; porém, é substrato para a gp-P.^1,2 O apixabano e o rivaroxabano são ambos substratos para o CYP3A4 e para os transportadores da gp-P.^1,2,5 Por sua vez, o metabolismo do edoxabano é também amplamente afetado pelos inibidores ou indutores da gp-P.^1,2,5

Assim, com base na sua ação sobre a gp-P e CYP450 e atividade antiplaquetária, os seguintes produtos à base de plantas apresentam potencial para interagir com os DOAC (lista não exaustiva):


Erva de São João/Hipericão (Hypericum perforatum). Forte indutor do CYP3A4 e da gp-P,^1-6 sendo expetável a diminuição das concentrações plasmáticas do dabigatrano, rivaroxabano e apixabano.^2,6 A coadministração deve ser feita com precaução no caso do apixabano e edoxabano, e evitada com rivaroxabano e dabigatrano, conforme recomendam diretrizes internacionais e a European Heart Rhythm Association (EHRA).^3,6


Ginkgo biloba. Inibidor do CYP3A4⁵ e da gp-P.^1,4-6 Aumenta, potencialmente, o risco hemorrágico quando tomado concomitantemente com todos os DOAC.⁵ Apresenta ainda efeito antiplaquetário.^4,5

Ginseng. Adicionalmente à sua ação inibidora do CYP3A4,⁵ apresenta atividade antiplaquetária.^3-6 Poderá potencialmente aumentar a concentração plasmática do rivaroxabano, apixabano e edoxabano, e também aumentar o risco de hemorragia devido à sua atividade antiplaquetária, quando usado concomitantemente com qualquer DOAC.⁵

Berberina. Inibidor do CYP3A4⁵ e da gp-P,^1,5,6 podendo aumentar a concentração plasmática de todos os DOAC.⁵

Gengibre. Inibidor do CYP3A4 e da gp-P,^1,6 apresentando atividade antiplaquetária.^4,6 Condiciona potencial aumento da concentração plasmática de todos os DOAC e do risco de hemorragia.^3,5 A EHRA recomenda precaução no consumo de produtos que contenham gengibre por indivíduos a tomar DOAC.^3,6

Camomila (Matricaria chamomilla). Inibidor do CYP3A4 e da gp-P, apresenta também atividade antiplaquetária. Poderá potencialmente aumentar o risco hemorrágico quando usado concomitantemente com todos os DOAC.⁵


Em suma, é fundamental a educação dos utentes sobre as diversas substâncias que podem interagir com os ACO. Estes deverão ser aconselhados a não tomar produtos fitoterápicos sem antes discutir a sua segurança com o médico ou farmacêutico.³ Em muitos casos, por falta de estudos e informações robustas sobre o risco potencial de interações, deverá existir uma precaução e vigilância adicional durante a toma destes produtos,^3,4 especialmente em indivíduos polimedicados e/ou com fatores de risco para hemorragia.⁴

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